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Science Advance:LSD1酶抑制剂TAK-418可改善自闭症!

作者:MedSci 来源:MedSci梅斯 日期:2021-04-18
导读

         Science Advance:LSD1酶抑制剂TAK-418可改善自闭症!

        自闭症是一种较为严重的神经发育障碍性疾病。70%的儿童孤独症患者智力低下,20%智力基本正常,5-10%智力超常。其核心症状主要体现为在社会性和交流能力、语言能力、仪式化的刻板行为三个方面同时都具有本质的缺损。

        该病男女发病率差异显著,是一种较为严重的广泛性发展障碍疾病。自闭症的病因仍是世界医学的未解难题,与后天家庭教养无关,但目前的研究表明,遗传、感染与孕期理化因子刺激等危险因素可能同孤独症的发病相关。

        每年均有新的关于孤独症候选基因的报道,近年来新报道的孤独症候选基因有clock,PRKCBl、CNTN4,CNTCAP2、immunegene、STK39、MAOA、CSMD3、DRD1、neurexinl、SLC25A12、JARDlC、Pax6。

        繁多的候选基因表明孤独症是一种多基因遗传病,即孤独症可能是在一定的遗传倾向性下,由环境致病因子诱发的疾病,环境影响可通过持续的表观遗传功能障碍导致终身残疾的神经发育障碍。

        因此,阐明表观遗传机制中持续致病性变化的潜在机制对于开发针对神经发育障碍的新疗法至关重要。

        近日,来自日本的一个研究小组在Science Advances上发表了题为《LSD1 enzyme inhibitor TAK-418 unlocks aberrant epigenetic machinery and improves autism symptoms in neurodevelopmental disorder models》的研究论文。

        研究结果表明,持续性的表观遗传失调可能是神经发育障碍(例如自闭症谱系障碍ASD)的病理生理学基础,LSD1酶抑制剂TAK-418可以解除异常的表观遗传机制并改善自闭症症状。

        组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)甲基化的失调与包括ASD在内的神经发育障碍密切相关。LSD1将单甲基化和双甲基化的H3K4(H3K4me1 / 2)以及组蛋白H3赖氨酸9(H3K9me1 / 2)去甲基化。

        赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1)酶活性的抑制作用使神经发育障碍中基因表达的异常表观遗传控制正常化。孕妇暴露于丙戊酸酯或聚肌苷酸胞苷酸环境中会导致胎儿出生后大脑中基因表达的持续失调以及与自闭症谱系障碍类似的的社交和认知缺陷。

        TAK-418使在VPA大鼠和poly I:C小鼠中失调的mRNA表达正常化

        LSD1通过两种功能调节基因表达:组蛋白去甲基化和活性辅助因子,包括非依赖性生长因子1B(GFI1B),这是造血细胞分化的关键调节剂。

        实验结果表明,LSD1酶可以固化神经发育障碍中异常的表观遗传机制,而抑制LSD1酶活性可能是恢复基因表达稳态的主要关键。

        TAK-418是LSD1酶的特殊抑制剂

        先前的研究分别实验了两种LSD1抑制剂,分别是T-711和T-448,结果表明T-711可调节这两种功能但会引起血小板减少症,而T-448选择性抑制组蛋白去甲基化,血液学毒性较低。

        该研究团队了一种新型的T-448型LSD1抑制剂(TAK-418)作为临床候选药物,TAK-418对LSD1酶活性的抑制作用几乎可以使大脑中基因表达水平异常正常化,并在各种具有发育前影响的神经发育障碍的啮齿动物中减轻了ASD样的异常行为。

        TAK-418调节完全不同的基因集,以正常化VPA大鼠和poly I:C小鼠中的基因表达

        TAK-418还可标准化异常的表观遗传修饰,例如DNA甲基化。研究结果表明,早期的环境侵害可能会导致持续的表观遗传失调和异常基因表达,而TAK-418对LSD1的抑制作用可能会解锁稳定异常基因表达的表观遗传机制。

        TAK-418与VPA大鼠和poly I:C小鼠中的组蛋白修饰和DNA甲基化水平成反比

        总而言之,LSD1酶的特定抑制剂TAK-418几乎可以完全使大脑中失调的基因表达正常化,通过失调的整体基因表达正常化而成为神经发育障碍的潜在治疗剂并改善一些类似于ASD的症状,使用TAK-418可使神经发育障碍患者从中受益。

        在还没有十分有效的治疗方式之前,预防仍是降低自闭症风险的重要措施。在女性怀孕早期,即胚胎神经管形成和发育期,应避免滥用药(特别是抗癫痫类药物),避免病毒性感染,避开冷热温差变化较大的环境以及避免受重大精神刺激和创伤等。

        原始出处:

        LSD1 enzyme inhibitor TAK-418 unlocks aberrant epigenetic machinery and improves autism symptoms in neurodevelopmental disorder models DOI: 10.1126/sciadv.aba1187

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